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天下没有不透风的墙，何况还有两个私生子。公元前238年，秦王政陆陆续续收到关于嫪毐的举报，说他根本不是宦官，是太后的情人，还生了两个儿子。举报人添油加醋，说嫪毐和太后准备让他们的儿子来接管秦国。秦王政早就察觉到了赵太后和嫪毐的异样关系，只是不想管，但现在涉及到了王位，秦王政警觉了起来，下令彻查此事，发现了私生子的存在，当年吕不韦送嫪毐入宫的事情也被揭露了出来。
秦王政身边没什么人，本来想找吕不韦商量怎么处理嫪毐的，但现在事情牵涉到吕不韦，秦王政犯难了。想来想去，秦王政找来了昌平君和昌文君。昌平君是楚考烈王的儿子，也是秦昭襄王的外孙，按照辈分他算是秦王政的表舅，昌文君也是楚国的王室身份，凭借着外戚关系，他们在秦国也算是位高权重。关键时候还是得靠亲戚，毕竟是自家产业。
秦王政和昌平君、昌文君商议后，决定引蛇出洞。当年秦王政正好22岁，要举行冠礼，秦王政故意放出消息，要到雍城的蕲年宫举办冠礼。嫪毐知道秦王政在查自己的事后，便在暗中秘密部署，准备先下手为强，这次秦王政要外出到蕲年宫，嫪毐觉得机会来了。
到了冠礼那天，秦王政出发去了蕲年宫，嫪毐趁机偷走了玉玺，召集了宫中的卫兵和附近的地方军队，再加上他多年来经营累积的党羽，蜂拥攻向蕲年宫。秦王政早有准备，他已密令昌平君和昌文君率兵囤聚在蕲年宫，就等嫪毐自投罗网。嫪毐到了蕲年宫，才知道中了圈套，等待他的是三千精兵。
毕竟是谋反，嫪毐带的叛军人心不稳，很快就被正规军打败，嫪毐只好回头去攻打咸阳的王宫，没想到王宫里也布满了兵力，嫪毐只好落荒而逃。秦王政不打算放过嫪毐，发布了重赏的通缉令，没过多久，嫪毐及其党羽落网。秦王政下令车裂了嫪毐，灭了他全家，其他党羽均被处死。
嫪毐死了秦王政觉得还不满足，就派人把赵太后和嫪毐的两个年幼儿子装到麻袋里，从高处扔下摔死，再把赵太后迁到雍城软禁。叛乱结束了，但有个人还没受到处理，就是吕不韦，他可是始作俑者。对于吕不韦，秦王政狠不下心来，不管是对于先王还是自己，吕不韦确实有莫大的功绩，而且很多人都帮着吕不韦说好话，秦王政就没有追究吕不韦的责任，只是后来给他炒鱿鱼了，让平叛有功的昌平君接任丞相的位置。
过了一年，秦王政把吕不韦赶出了咸阳，让他回到自己的封地洛阳。吕不韦对权力已经无所眷恋，他觉得自己的政治投机已经成功过了，现在他也有了一大块封地，没啥遗憾了，就搬去了洛阳。
吕不韦当丞相的这几年，推行道家的无为而治理念，六国难得度过了一段和平时光，大家都喜欢吕不韦，即使吕不韦被免职了，但各国来拜访他的使者宾客仍是络绎不绝。这事经过旁人的添油加醋，传到了秦王政的耳里，秦王政担心吕不韦的威望过高，就写了封信责备吕不韦，说：“你何德何能，在河南有这么大块封地，你和我有啥关系，还好意思叫仲父，今后你搬去蜀地住吧。”
秦王政的意思是让吕不韦滚得远远的，他长大亲政了，要彻底收回大权，自然容不下吕不韦。吕不韦看着秦王政长大，深知他的脾性，觉得自己反正也算是混到头了，索性喝下了毒酒自杀。吕不韦当丞相的这几年，秦国虽然没有再大肆扩张，但秦国连年征战，积弊已久，吕不韦的做法正好帮助秦国快速恢复了元气，为接下来秦王政统一六国奠定了物质基础。